Para la temporada 2003-04, el entrenador Sir Alex Ferguson le asignó el dorsal «7» que había dejado el excapitán del Manchester, el mediocampista inglés David Beckham.
Hizo su debut en la liga inglesa el 16 de agosto de 2003, ante el Bolton Wanderers, ingresando en el minuto 60 por el mediocampista inglés Nicky Butt. Marcó su primer gol de falta directa en la victoria por 3-0 sobre el Portsmouth F. C.el 1 de noviembre en Old Trafford. En su primera temporada, ganó la FA Cup al imponerse en Cardiff por 3-0 al Millwall F. C. de la Football League One, tercera categoría inglesa; Ronaldo abrió el marcador y fue nombrado el hombre del partido.
En su segundo año, creció como futbolista, asentándose como uno de los mejores jóvenes del fútbol mundial. Se afianzó en la titularidad del equipo y se propuso mejorar su registro goleador, sobre lo que su entrenador declaró al respecto tras su primer gol de la temporada.
Éste fue el primero de Cristiano en la temporada. Él nos ha prometido 12 y esperamos que sea el primero de ellos
Sir Alex Ferguson. 4 de diciembre de 2004. Mánchester.
Ronaldo no consiguió cumplir con su propósito inicial de 12 goles, anotando 9 en los 50 partidos que disputó en el año.
Tras un mal inicio en la Liga 2005-06, en la que, sin embargo, anotó en los primeros partidos el gol número 1.000 del club en la Premier League, fue nombrado por la FIFPro «Mejor jugador joven del año», firmando algunas de sus mejores actuaciones como jugador «red» en partidos frente al Bolton Wanderers F. C., el Fulham F. C., el Portsmouth F. C., o el Wigan Athletic F. C. en la final de la Carling Cup, donde se proclamaron campeones después de vencer por 4-0. Finalmente se proclamó también campeón de liga por segundo año consecutivo, y sus números mejoraron a 12 goles en 47 partidos.
Después del Mundial de Alemania 2006, el jugador manifestó su deseo de recalar en España, aunque tras varias especulaciones, su alto precio (66 millones de euros) y las pretensiones salariales del futbolista no concretaron su salida del club.
En la siguiente temporada, destacó especialmente su nueva faceta de asistente que dejaba patente su enorme evolución en un equipo donde sus actuaciones empezaban a ser muy destacadas e importantes para el devenir del club inglés. En este momento Sir Alex Ferguson declaró sobre el futbolista:
[...] ha sido maravilloso desde el comienzo de la campaña. Nada le incomoda, tiene una gran mentalidad.
Sir Alex Ferguson. 1 de octubre de 2006. Mánchester.
Su progresión le llevó a ser designado en noviembre por la Barclays Premier League «Jugador del Mes». Mejoró también su faceta goleadora, siendo autor de varios dobletes que le valieron para ser nombrado nuevamente «Jugador del mes» de la Premier, y por el diario portugués A Bola como «Deportista portugués del año» por su importante contribución a la expansión del fútbol portugués a través del mundo, recibiendo nuevos elogios por parte del mundo futbolístico, quien ya le situaba entre los mejores jugadores del momento y comenzaba a ser objetivo prioritario para los distintos clubes, como el F. C. Internazionale Milano, el F. C. Barcelona o el Real Madrid C. F., a lo que el portugués volvió a manifestar.
Unos días después, el 13 de abril, amplió su contrato con el United hasta 2012 y su renovación le aseguró ocho millones de euros netos por temporada, situándolo dentro de los futbolistas mejor pagados del mundo. Concluyó su temporada obteniendo el campeonato de la Premier League y fue galardonado por la Asociación de Futbolistas Profesionales con los premios a «Jugador del año» y «Jugador joven del año».
El 5 de agosto, sumó un nuevo título a sus vitrinas al conquistar la Community Shield tras vencer en la tanda de penaltis al Chelsea F. C., y tras un nuevo dudoso inicio de torneo, amplió su número de goles hasta convertirse en el extremo que más goles ha marcado en una misma temporada en el United, superando la marca de 32 goles establecida por el norirlandés George Best durante la temporada 1967-68.
Sus actuaciones le llevaron por fin a una final europea el 21 de mayo de 2008, cuando disputó la final de la Liga de Campeones frente al también inglés Chelsea F. C. Fue el autor del único gol de su club en el empate final, por lo que el partido se decidió en los lanzamientos de penalti. Ronaldo erró, pero pese a ello los fallos del defensa rival John Terry y del atacante francés Nicolas Anelka le dieron su primer título continental. Fue nombrado jugador del torneo y también máximo goleador del mismo. Al concluir la campaña, Cristiano Ronaldo marcó 42 goles, 31 de ellos en liga —resultado que le dejó a dos tantos de superar el rendimiento del delantero neerlandés Ruud Van Nistelrooy en la temporada 2002-03— y se proclamó vencedor de una nueva Community Shield pese a no poder participar por lesión.
Fue galardonado con el FIFA World Player, el Once de Oro y el Balón de Oro, premio que no conseguía un jugador del conjunto de Mánchester desde hacía 40 años. También se le concedió la Bota de Oro por sus 31 tantos en Premier League. Su rendimiento no decayó, y en el invierno ganó la Copa Mundial de Clubes 2008, siendo nombrado como el segundo mejor jugador del torneo, por detrás de su compañero Wayne Rooney.
Durante el verano de 2008, se especuló sobre la posible salida del jugador al Real Madrid C. F., club que siempre mostró mayor interés por el futbolista. Sin embargo, las negociaciones se pospusieron para la temporada siguiente, mientras se recuperaba de una lesión que posiblemente le tendría fuera de los terrenos de juego hasta el mes de octubre. Su recuperación llegó antes y dejó uno de los goles más bellos en su carrera en el partido de Liga de Campeones frente a su antiguo rival, el Futebol Clube do Porto, al anotar desde más de treinta y cinco metros. El gol fue posteriormente galardonado con el Premio Puskásal mejor gol del año. Su alto rendimiento llevó al club a disputar su segunda final de la Liga de Campeones de manera consecutiva. En ella fueron derrotados por el F. C. Barcelona por 2-0, aunque sí fue capaz de retener el título de la Premier League. Finalizó la temporada con un registro de cincuenta y cuatro partidos y veinticuatro goles con el United, y con un registro total de ciento dieciocho goles en doscientos noventa y dos partidos.